.Hack // Mutation est le deuxième d'une série de quatre matchs, intitulé .hack // Infection, .Hack // Mutation, .Hack // Epibreak et .Hack // Quarantine, présente un "jeu dans un jeu"; Un jeu de jeu de rôle en ligne massivement multijoueur fictif (MMORPG) appelé le monde qui ne nécessite pas que le joueur se connecte à Internet. Les joueurs peuvent transférer leurs personnages et leurs données entre les jeux de la série. Chaque jeu est livré avec un DVD supplémentaire contenant un épisode de .Hack // Liminality, la série d'animations vidéo originale qui l'accompagne qui détaille des événements fictifs qui se produisent simultanément avec les jeux. Les jeux font partie d'une franchise multimédia appelée Project .Hack qui explore les origines mystérieuses du monde. Situé après les événements de la série anime .hack // Signe, les jeux se concentrent sur un joueur nommé Kite et sa quête pour découvrir pourquoi certains utilisateurs sont devenus comateux à la suite de jouer au monde. La recherche évolue vers une étude plus approfondie du monde et ses effets sur la stabilité d'Internet.