Resident Evil 4 est directement basé sur le port Wii, ayant toutes les nouvelles fonctionnalités que la Wii a ajoutées. Certaines des principales fonctionnalités de cette version sont de superbes graphiques HD fonctionnant à 60 images en douceur par seconde pour la première fois. Il présente également une refonte visuelle complète pour apporter ce titre vénéré à la qualité graphique la plus élevée de tous les temps. Il a été entièrement optimisé pour l'écran large, les textes ont été affûtés et les textures ont été améliorées sur des caractères, des arrière-plans et des objets en jeu. Cependant, il convient de noter que les cinématiques du scénario de voies séparées ne sont pas en HD et ont vu leur résolution abaissée et placée au format sépia. Mis à part le HUD mis à jour, le navigateur de film est fixé pour afficher désormais les scènes de coupe en temps réel au lieu de la scène de coupe pré-renvoyée PS2, comme c'était la version Wii. Les costumes de mercenaires trichent et travaillent pleinement.