La menace biohazard ne s'est pas terminée: juste au moment où il semblait que la menace de Resident Evil avait été détruite, est une nouvelle terreur pour envoyer des épines des joueurs. Chris Redfield, retournant Resident Evil Hero, a suivi le chemin du mal dans le monde entier. Après avoir rejoint une nouvelle organisation, Chris se rend en Afrique où la dernière menace de bioterrorisme transforme littéralement les gens et les animaux de la ville en créatures insensées et folles. Il est rejoint par un nouveau partenaire, Sheva Alomar, qui prête ses compétences de force, d'intelligence et de tir vif à la mission. Afin de survivre, Chris et Sheva doivent travailler ensemble pour relever les défis de la découverte de la vérité derrière cet intrigue diabolique. En utilisant un nouveau mode de jeu de coopératif révolutionnaire à 2 joueurs, les joueurs supposent le contrôle de Chris ou Sheva et expérimentent Resident Evil de nouvelles façons. Dans Resident Evil 5, Capcom a des joueurs craignant la lumière du jour autant qu'ils ont craint Shadow dans les jeux précédents.