Pokémon Uranium a lieu dans la région tropicale de Tandor, qui abrite plus d'une centaine d'espèces nouvelles et uniques de Pokémon. La région de Tandor est connue pour son défi de gym: pour se qualifier, les entraîneurs doivent collecter 8 badges de gym dans toute la région afin de participer au prestigieux tournoi régional de Tandor. Les entraîneurs qui remportent le tournoi reçoivent un énorme prix ainsi que la renommée mondiale. Vous, un enfant de 13 ans de Moki Town, n'a pas décidé de devenir un maître Pokémon. Après la mort de votre mère Lucille il y a dix ans dans un accident dans une centrale nucléaire, votre père Kellyn, le meilleur Pokémon Ranger de l'Union de Tandor Ranger, vous a laissé votre tante âgée et est parti pour parcourir la région. Mais maintenant que vous avez grandi, votre tante ne peut plus vous soutenir. Hors d'une maison, vous avez fait ce que la plupart des enfants de votre âge font et suivez la formation Pokémon comme un moyen de gagner leur vie. Le professeur Bamb'o, expert régional sur les éléments Pokémon, a cherché un assistant d'entraîneur pour parcourir la région et rassembler des spécimens de la faune variée. Vous relevez le défi, avec votre rival, un jeune garçon nommé Theo. Après avoir passé un test et reçu votre Pokémon de démarrage, vous vous dirigez vers votre premier défi de gymnase à Nowtoch City, et faites vos premiers pas à explorer la région de Tandor. Mais les choses ne sont pas aussi ensoleillées qu'elles semblent d'abord. Juste au moment où l'accident il y a dix ans avait été presque oublié, de nouveaux mystères émergent. Une nouvelle centrale est construite sur le site de l'ancienne. Votre père commence à agir étrangement, se rendant à la grande portée de la région et se demandant si votre mère est vraiment décédée. Pokémon sinistre, corrompu par le rayonnement nucléaire, menace des innocents. Au milieu de l'agitation, il semble qu'une catastrophe imminente se profile sur Tandor ... vous pourriez être plus que prévu.