Revenant après le meurtre de sa mère dans la ville semi-fictionnelle de Los Santos (basée sur Los Angeles), Carl Johnson, un ancien gang banger, doit reprendre les rues pour sa famille et ses amis en gagnant du respect et en prenant à nouveau le contrôle des rues. Cependant, une histoire remplie de crimes, de mensonges et de corruption le conduira à truquer tout l'état de San Andreas (basé sur la Californie et le Nevada) pour reconstruire sa vie.