Le pirate en herbe Guybrush Threepwood et le désormais pirate zombie LeChuck reviennent dans ce qui a longtemps été considéré comme l'un des plus grands jeux d'aventure LucasArts de tous les temps. Après avoir apparemment vaincu le méchant pirate fantôme LeChuck lors de sa première aventure, Guybrush Threepwood jette son dévolu sur le trésor légendaire de Big Whoop. Mais attendez, LeChuck est maintenant de retour sous forme de zombie et il veut se venger. Guybrush devra utiliser son intelligence, son humour et son insatiable désir d'aventure pour vaincre son ennemi une fois pour toutes et prouver qu'il est véritablement le plus grand pirate des Caraïbes. Poupées vaudou, concours de crachats et parcs d'attractions ne sont que quelques-uns des défis que Guybrush doit surmonter en rencontrant de vieux amis, en combattant de nouveaux ennemis et en utilisant chaque once de son mojo pour surmonter la colère de la vengeance de LeChuck.