Wannabe Pirate Guybrush Threepwood, et le désormais zombie pirate lechuck, reviennent dans ce qui a longtemps été considéré comme l'un des plus grands jeux d'aventure de Lucasarts de tous les temps. Ayant apparemment vaincu le Pirate de Ghost Lechuck maléfique dans sa première aventure, Guybrush Threepwood vise le trésor légendaire de Big Whoop. Mais attendez, Lechuck est maintenant de retour sous forme de zombies et il est venu pour se venger. Guybrush devra utiliser ses esprits, son humour et son désir insatiable d'aventure pour vaincre son ennemi juré une fois pour toutes et pour toutes faire ses preuves le plus grand pirate des Caraïbes. Les poupées vaudou, les concours de crachat et les parcs d'attractions ne sont que quelques-uns des défis que Guybrush doit surmonter alors qu'il rencontre de vieux amis, combat de nouveaux ennemis et utilise chaque once de son mojo pour surmonter la colère de la vengeance de Lechuck.