Resident Evil 4 est directement basé sur le port Wii, avec toutes les nouvelles fonctionnalités ajoutées par la Wii. Certaines des fonctionnalités clés de cette version sont des graphismes HD époustouflants fonctionnant pour la première fois à une vitesse fluide de 60 images par seconde. Il propose également une refonte visuelle complète pour amener ce titre vénéré à la plus haute qualité graphique jamais vue. Il a été entièrement optimisé pour le grand écran, les textes ont été affinés et les textures ont été améliorées sur les personnages, les arrière-plans et les objets du jeu. Il faut cependant noter que les cinématiques du scénario Separate Ways ne sont pas en HD et ont vu leur résolution abaissée et placées au format sépia. Outre le HUD mis à jour, le navigateur de films est désormais corrigé pour afficher des cinématiques en temps réel au lieu de la cinématique pré-rendue PS2, comme c'était le cas pour la version Wii. Les tricheurs des costumes des Mercenaires restent et fonctionnent pleinement.